Sanofi y Regeneron brindan actualización del ensayo Fase 2/3 de Kevzara en pacientes hospitalizados con COVID-19.
El IDMC recomendó continuar el ensayo de Fase 3 en curso solo en el grupo “crítico” más avanzado con Kevzara en dosis más altas (400 mg) versus placebo y suspender el grupo “severo” menos avanzado.
París y Nueva York. 27 de abril de 2020.- Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals, anunciaron hoy los resultados preliminares de la Fase 2 de un ensayo en fase 2/3 en curso que evalúa Kevzara (Sarilumab), un anticuerpo receptor de interleucina-6 (IL-6), en pacientes hospitalizados con enfermedad respiratoria “grave” o “crítica” causada por COVID-19. Luego de una revisión por parte del Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC) de todos los datos disponibles de Fase 2 y Fase 3, el ensayo se modificará de inmediato para que solo los pacientes “críticos” continúen inscritos para recibir Kevzara 400 mg o placebo.
La parte aleatorizada del ensayo Fase 2 comparó la dosis más alta de Kevzara administrada por vía intravenosa (400 mg), la dosis más baja de Kevzara (200 mg) y placebo. Evaluó a 457 pacientes hospitalizados, que se clasificaron al inicio del estudio como pacientes con enfermedad “grave” (28% de los pacientes), enfermedad “crítica” (49% de los pacientes) o “disfunción orgánica multisistémica” (MSOD) (23% de pacientes). Los pacientes se clasificaron como “graves” si requerían suplementos de oxígeno sin oxigenación mecánica o de alto flujo; o “crítico” si requirieron ventilación mecánica u oxigenación de alto flujo o requirieron tratamiento en una unidad de cuidados intensivos.
El análisis preliminar de la parte de la Fase 2 del ensayo demostró que Kevzara redujo rápidamente la proteína C reactiva (CRP), un marcador clave de inflamación, cumpliendo el objetivo primario (ver la tabla a continuación). Los niveles basales de IL-6 se elevaron en todos los brazos de tratamiento, con niveles más altos observados en pacientes “críticos” en comparación con pacientes “graves”. Además, no se observaron nuevas señales de seguridad con el uso de Kevzara en pacientes con COVID-19.
El análisis de los resultados clínicos en el ensayo de Fase 2 fue exploratorio y preespecificado para centrarse en los grupos “graves” y “críticos”. En el análisis preliminar de la Fase 2, Kevzara no tuvo un beneficio notable en los resultados clínicos al combinar los grupos “severos” y “críticos”, versus placebo. Sin embargo, hubo tendencias negativas para la mayoría de los resultados en el grupo “severo”, mientras que hubo tendencias positivas para todos los resultados en el grupo “crítico” (ver tabla a continuación). Después de la revisión del IDMC, Regeneron y Sanofi revisaron los datos grupales “severos” descontinuados, que revelaron que las tendencias negativas en el ensayo de Fase 2 (n=126) no se reprodujeron en el ensayo de Fase 3 (n=276), y que la clínica los resultados se equilibraron en los brazos de tratamiento con Kevzara y placebo. Los resultados para el grupo “severo” fueron mejores de lo esperado según informes anteriores, independientemente de la asignación del tratamiento: por ejemplo, en la porción de la Fase 2, aproximadamente el 80% fueron dados de alta, el 10% de los pacientes fallecieron y el 10% permanecieron hospitalizados.
“Incluso en un entorno pandémico, es crucial y posible obtener datos controlados en ensayos de tamaño adecuado para proporcionar la evidencia necesaria para informar la atención médica óptima”, subrayó George D. Yancopoulos, Cofundador, Presidente y Director Científico de Regeneron.
“La evidencia emergente con Kevzara y otras drogas reutilizadas en la crisis COVID-19 resalta los desafíos de tomar decisiones sobre medicamentos existentes para nuevas amenazas virales utilizando estudios pequeños y no controlados. Esperamos los resultados del ensayo en Fase 3 en curso para obtener más información sobre COVID-19 y comprender mejor si algunos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con Kevzara. Además, existe una gran necesidad de enfoques personalizados que se dirijan específicamente a este virus. Con ese fin, Regeneron está avanzando rápidamente en nuestro cóctel de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y planeamos iniciar ensayos clínicos en junio”, destacó Yancopoulos.
El ensayo de Kevzara fue diseñado después de un pequeño (n=21), estudio de un solo brazo en China (Xu et al) entre pacientes febriles hospitalizados con COVID-19, en su mayoría graves, encontró niveles elevados de IL-6 y sugirió que inhibir esta vía con la IL -6 bloqueador tocilizumab redujo rápidamente la fiebre y mejoró la oxigenación en pacientes severos, permitiendo el alta hospitalaria exitosa.
Estos hallazgos no controlados requieren confirmación en ensayos de tamaño adecuado y bien controlados. El mes pasado, Regeneron y Sanofi se movieron rápidamente para evaluar Kevzara en un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado por placebo, diseñado adaptativamente, Fase 2/3 en colaboración con grupos de EEUU, Incluida la Autoridad de Investigación y Desarrollo Avanzado Biomédico (BARDA, parte de la oficina de el Subsecretario de Preparación y Respuesta del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EEUU), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y hospitales de todo el país.
“En Sanofi, estamos comprometidos en ayudar a combatir la pandemia global de COVID-19. A medida que seguimos rápidamente la ciencia para comprender mejor esta enfermedad y explorar la mejor forma de tratar a los pacientes, estos resultados iniciales del entorno de ensayos clínicos aleatorizados brindan a los médicos conocimiento e información indispensable sobre el potencial de Kevzara para pacientes con COVID-19”, destacó John Reed, Jefe Global de Investigación y Desarrollo de Sanofi.
“Si bien nuestra evaluación del uso de Kevzara para el tratamiento con COVID-19 sigue siendo un enfoque de investigación, Sanofi continúa a la vanguardia de múltiples iniciativas para combatir esta enfermedad, incluida la investigación de otras posibles opciones de tratamiento, el desarrollo de candidatos a vacunas que pueden fabricarse a gran escala y una posible colaboración para una innovadora solución de autoevaluación basada en teléfonos inteligentes SARS-CoV-2”, argumentó Reed.
Los resultados numéricos de la Fase 2 se presentan en la tabla a continuación, incluidos los puntos finales clínicos exploratorios para el grupo “crítico”, que es el enfoque del ensayo en Fase 3.
La escala consiste en 7 puntos:
- Muerte.
- Hospitalizado, que requiere ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
- Hospitalizado, que requiere ventilación no invasiva o dispositivos de oxígeno de alto flujo.
- Hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario.
- Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario – requiere atención médica continua (relacionada con COVID-19 o de otra manera).
- Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario, ya no requiere atención médica continua.
- Dado de alta del hospital.
La parte en curso del ensayo de Fase 3, que continúa inscribiéndose, actualmente incluye a más de 600 pacientes en el grupo “crítico”. Regeneron y Sanofi permanecen cegados a la parte en curso del ensayo de Fase 3 y esperan informar los resultados en junio.
Además, las compañías están llevando a cabo un segundo ensayo en países fuera de los EEUU. El ensayo de Fase 3 de Kevzara en aproximadamente 400 pacientes hospitalizados con infección por COVID-19 se está inscribiendo actualmente en Italia, España, Alemania, Francia, Canadá, Rusia, Israel y Japón. Los resultados iniciales de este segundo ensayo se esperan para el tercer trimestre de 2020.
El uso de Kevzara para tratar los síntomas de COVID-19 es de investigación y ninguna autoridad reguladora lo ha evaluado por completo.
Kevzara fue desarrollado conjuntamente por Regeneron y Sanofi bajo un acuerdo de colaboración global. Kevzara es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se inventó utilizando la tecnología patentada VelocImmune de Regeneron, que utiliza una plataforma de ratón genéticamente modificada dotada de un sistema inmune genéticamente humanizado para producir anticuerpos optimizados completamente humanos.
La tecnología VelocImmune se ha utilizado para crear múltiples anticuerpos, incluidos Dupixent (Dupilumab), Praluent (Alirocumab) y Libtayo (Cemiplimab), que están aprobados en varios países del mundo. Regeneron utilizó anteriormente sus tecnologías VelociSuite para desarrollar rápidamente un tratamiento de investigación para la infección por el virus del Ébola (actualmente en revisión por la FDA) y ahora está utilizando estas mismas tecnologías para crear nuevos anticuerpos preventivos y terapéuticos para COVID-19.
